Competición interhemisférica durante el sueño.

Nature volumen 616, páginas 312–318 (2023)Cite este artículo

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Nuestra comprensión de las funciones y mecanismos del sueño sigue siendo incompleta, lo que refleja su complejidad cada vez más evidente1,2,3. Del mismo modo, los estudios de coordinación interhemisférica durante el sueño4,5,6 suelen ser difíciles de conectar con precisión con los circuitos y mecanismos del sueño conocidos. Aquí, al grabar desde la claustra de dragones barbudos dormidos (Pogona vitticeps), mostramos que, aunque los inicios y terminaciones del movimiento ocular rápido (REMP) de Pogona y el sueño de ondas lentas se coordinan bilateralmente, estos dos estados de sueño difieren notablemente. en su coordinación interclaustral. Durante el sueño de ondas lentas, los claustros producen ondas de ondas agudas independientemente unas de otras, sin mostrar coordinación. Por el contrario, durante el sueño REMP, los potenciales producidos por las dos claustras están coordinados con precisión en amplitud y tiempo. Estas señales, sin embargo, no son sincrónicas: un lado adelanta al otro aproximadamente 20 ms, y el lado líder cambia típicamente una vez por episodio REMP o entre episodios sucesivos. El claustro principal expresa la actividad más fuerte, lo que sugiere competencia bilateral. Esta competencia no se produce directamente entre los dos hemisferios claustra o telencefálico. Más bien, ocurre en el mesencéfalo y depende de la integridad de un núcleo GABAérgico (productor de ácido γ-aminobutírico) del complejo ístmico, que existe en todos los vertebrados y se sabe que en las aves sustenta la atención de abajo hacia arriba y el control de la mirada. Estos resultados revelan que existe una competencia del tipo "el ganador se lo lleva todo" entre los dos lados del cerebro de Pogona, que se origina en el mesencéfalo y tiene consecuencias precisas para la actividad del claustrum y la coordinación durante el sueño REMP.

En los mamíferos, los electroencefalogramas corticales durante el sueño se pueden descomponer en sueño de movimientos oculares rápidos (REM), que se caracteriza por señales electroencefalográficas desincronizadas acompañadas de movimientos oculares rápidos7,8,9, y sueño no REM (NREM), que se caracteriza por actividad de ondas lentas (y por eso también se le llama sueño de ondas lentas (SW)). En roedores y humanos, el sueño NREM ha sido implicado en la reactivación y consolidación de ciertas formas de recuerdos10,11,12,13. Las posibles funciones de REM, sin embargo, siguen siendo en gran medida especulativas (por ejemplo, desaprendizaje14), aunque alguna evidencia15,16,17 sugiere un posible vínculo con la memoria emocional. El sueño bifásico también existe en aves18, reptiles19,20,21 y peces22, lo que sugiere la posibilidad de raíces comunes (al menos tan antiguas como el linaje de los vertebrados (500 millones de años)). (También se han observado patrones de sueño bifásico en algunos invertebrados23). De ser así, los enfoques comparativos en sistemas que representan diversos linajes animales podrían ayudarnos a comprender mejor no sólo la evolución del sueño, sino también sus funciones y fundamentos mecanísticos.

En Pogona vitticeps, un lagarto agámido diurno, las dos fases de un ritmo electrofisiológico regular del sueño (como se registra en la cresta dorsal-ventricular o DVR) consisten en potenciales de campo locales dominados por ondas agudas que ocurren irregularmente cada 0,5 a 2 s durante aproximadamente un minuto, seguida de una actividad similar a la de un paciente despierto más rápido que coincide con movimientos oculares rápidos19, también durante aproximadamente un minuto. Estos dos modos de actividad se alternan periódicamente a lo largo de la noche19. Debido a las similitudes entre estas dos fases electrofisiológicas del sueño y el sueño SW y REM de los mamíferos, los identificamos como tipo SW y tipo REM (en adelante, denominados SW y REMP respectivamente). (Tenga en cuenta que nuestra nomenclatura es descriptiva y no implica necesariamente, por falta de conocimiento en este momento, una identidad funcional o mecanicista con los estados de sueño de los mamíferos). Las características dominantes de la actividad SW en el DVR (las ondas agudas) se producen en el claustrum y son detectables en el DVR adyacente como una onda que se propaga21. Aquí nos propusimos examinar la naturaleza de las señales REMP en Pogona, utilizando grabaciones electrofisiológicas in vivo. Al grabar desde los claustros izquierdo y derecho simultáneamente, observamos diferencias en la naturaleza de la coordinación interhemisférica entre el sueño SW y REMP. Estas diferencias, a su vez, revelaron una competencia continua entre los dos hemisferios durante el sueño REMP, pero no durante el sueño SW, e identificaron un papel para un par de núcleos preístmicos del mesencéfalo, que hasta ahora no se sabía que estuvieran involucrados en el sueño.

Las grabaciones se realizaron desde el claustrum (principalmente lateralmente) (Fig. 1a) o el DVR anterior adyacente, utilizando sondas de silicona (Métodos). Durante el sueño, la actividad del potencial de campo local (LFP) alternaba regularmente entre episodios SW y REMP (Fig. 1b, arriba), y cada ciclo completo de sueño duraba entre 1,5 y 2,5 minutos. El sueño SW se caracterizó por la generación irregular de ondas agudas, aproximadamente una vez por segundo en promedio, como se describió anteriormente19,21.

a, Vista dorsal del cerebro de Pogona (Mes., mesencéfalo; Rhomb., rombencéfalo; Telenceph., telencéfalo; A, anterior; P, posterior), con sitio de registro (CLA, claustrum). Recuadro, sección coronal que muestra el claustro (dentro de la línea discontinua; fluorescencia verde, hipocalcina) y la posición de la punta del electrodo en rojo (fluorescencia DiI). Ctx, corteza. Barras de escala, 1 mm (izquierda); 500 µm (derecha). b, Arriba, grabación de LFP desde el sitio en a, durante aproximadamente 8 minutos de sueño. Las épocas entre los episodios REMP corresponden al sueño SW, caracterizado por ondas agudas21. Abajo a la izquierda, trazo ampliado dentro de la ventana sombreada en la parte superior (cuarto episodio de REMP). Obsérvese el único potencial extracelular (SN) negativo y agudo, ampliado a la derecha. Abajo a la derecha, azul: trazo sombreado a la izquierda (a, amplitud yd, duración de la fase de caída; ver c); gris: 100 SN superpuestos y su promedio (rojo). c, Estadísticas de IEI, duración (como en b) y amplitud en 190.578 SN. Distribución IEI truncada a 150 ms. d, Tasa instantánea de producción de SN superpuesta a la potencia en la banda beta (misma época que en b). e, los potenciales SN extracelulares corresponden a la producción de disparos fásicos y sincronizados en unidades de claustrum. Izquierda, SN y cuatro unidades individuales ordenadas. Derecha, histogramas, distribuciones de tiempos de pico en las cuatro unidades, en relación con el tiempo de pico |dV/dt| de los SN (línea roja) (n = 100.632 eventos). Probabilidad de que estas unidades produzcan al menos un pico: 14–43%; probabilidad de que estas unidades produzcan más de un pico: 0,3–3%. Es probable que la pequeña caída que precede al pico de disparo refleje los efectos de los estados bajos que generalmente rodean a los SN, combinados con los de la distribución del intervalo SN durante REMP. Las barras de calibración representan 500 picos.

La actividad REMP en el claustrum consistió principalmente en fuertes potenciales extracelulares descendentes (negativos), que ocurrieron a intervalos irregulares (Fig. 1b, abajo a la izquierda). Esos eventos (que llamamos SN, para agudos y negativos) tuvieron una forma bastante consistente pero variables tanto en amplitud como en intervalo entre eventos (IEI; Fig. 1b, abajo). En la Fig. 1c se muestran los IEI, el tiempo hasta el valle y las distribuciones de amplitud de aproximadamente 190.000 eventos para un lagarto (a partir de las 9 h de una noche). La distribución del IEI estaba sesgada con una moda de aproximadamente 40 ms (mediana: 60,2 ms; percentiles [25, 75]: [39,8, 110,5] ms). Resultados anteriores19,21 mostraron que REMP (en DVR y claustrum) está dominado por la potencia LFP en la banda de 20 Hz (beta). La potencia instantánea en la banda beta (medida en una ventana de desplazamiento de 10 s) y la tasa SN (Fig. 1d) estaban bien correlacionadas, de acuerdo con el modo de distribución IEI. Por lo tanto, la actividad REMP en el claustrum está dominada por los SN y sus estadísticas de intervalo (3 animales, 9 noches; datos ampliados, figuras 1a a d).

Las unidades individuales aisladas de las grabaciones del claustrum (Fig. 1e, izquierda) generalmente disparaban de 0 a 2 potenciales de acción por SN, alineados con la fase descendente del SN. Dada la corta duración de esa fase, los potenciales de acción de diferentes unidades ocurrieron con unos pocos milisegundos de diferencia entre sí como máximo (Fig. 1e y Datos ampliados Fig. 1e). Por lo tanto, las formas de onda SN son potenciales extracelulares que reflejan una corriente despolarizante neta en las neuronas del claustro; esto, a su vez, probablemente subyace al disparo sincronizado de las unidades despolarizadas. Demostraremos que este potencial de campo fásico debe resultar de la entrada al claustro, y no únicamente de las propiedades intrínsecas y coordinadas de las propias unidades claustrales.

Luego grabamos simultáneamente desde la claustra izquierda y derecha para examinar la coordinación bilateral de las actividades relacionadas con el sueño. (Mientras que un cuerpo calloso existe sólo en los mamíferos placentarios, los reptiles tienen varias comisuras del cerebro anterior24.) El ciclo regular de SW y REMP estaba sincronizado con precisión en los dos lados (Fig. 2a y Datos ampliados Fig. 2a), pero la fina coordinación del Dos claustra diferían mucho entre las dos fases. Durante SW, las ondas de onda aguda, características de esta fase, no se sincronizaron bilateralmente y sus amplitudes no covariaron (Fig. 2b y Datos extendidos Fig. 2b, c), consistente con la generación independiente de ondas de onda aguda en cada claustrum21 y la ausencia de proyecciones contralaterales informadas entre claustra en mamíferos25 y en Pogona21.

a, Grabación emparejada de los claustros izquierdo (L, azul) y derecho (R, rojo), que muestra la correspondencia bilateral de los episodios REMP y SW. b, Arriba, ausencia de coordinación entre ondulaciones de onda aguda (SWRP, por Pogona SWR) en la claustra izquierda y derecha. Barridos inferiores superpuestos desde un lado (gris) y su promedio (azul), activados a partir de 100 SWRP individuales desde el otro lado (t = 0). c, épocas ampliadas de a durante dos episodios REMP sucesivos. Tenga en cuenta la similitud entre los trazos izquierdo y derecho y el pequeño cambio de tiempo entre ellos (líneas rellenas versus líneas discontinuas). Derecha, barridos superpuestos de un lado desencadenados en el otro (líneas finas) y su promedio en 100 eventos (línea gruesa). Obsérvese el cierre muy apretado de las dos pistas. Tenga en cuenta también que el lado delantero puede cambiar de un ciclo de sueño al siguiente. d, Distribuciones de retrasos de correlación de picos entre los lados izquierdo y derecho, que muestran dos picos simétricos a aproximadamente ±20 ms (12 noches, 7 animales). Rojo, medio. Datos construidos durante 9 h de sueño, que contienen entre 220.000 y 260.000 SN por animal. e, correlación cruzada deslizante (x-corr) entre los rastros izquierdo y derecho (abajo) alineados con la potencia de la banda beta en los lados izquierdo y derecho. Retraso positivo, avance del lado izquierdo. Tenga en cuenta que el lado en el que la potencia beta es mayor lidera, y que el lado líder cambia ocasionalmente, incluso dentro del mismo ciclo REMP. Las épocas en las que la potencia de la banda beta es baja corresponden a SW. AU, unidades arbitrarias. f, Diferencias entre amplitudes normalizadas lateralmente (amp. normal) de alrededor de 208.000 pares bilaterales de SN versus el desfase temporal entre ellos (abscisas) y distribuciones marginales. El color indica liderazgo (signo de retraso). Tenga en cuenta que los SN del lado anterior tienen amplitudes mayores que los de su compañero contralateral. Prueba U de Mann-Whitney, U = 2312573585,5, ****P = 0,0. Las puntas de flecha indican medios.

Sin embargo, durante REMP, los SN en cada claustrum se reflejaron con precisión (en tiempo y amplitud) en el lado opuesto y en barridos de un claustrum activados en los SN producidos en el otro (Fig. 2c). En cientos de miles de SN analizados, esta estrecha correspondencia entre los lados izquierdo y derecho se observó en entre el 85 y el 90% de los eventos claramente detectables (95-100 percentiles de amplitudes de SN).

Aunque coordinados con precisión, los SN de ambos lados no fueron simultáneos, sino que se compensaron con un retraso de aproximadamente 20 ms (mediana: 19,3 ms; percentiles [25, 75]: [15,4, 24,5] ms) con un lado u otro adelantado (Fig. .2c). Este retraso fue constante durante toda la noche, entre noches y entre lagartos (12 noches, 7 animales; Fig. 2d). Los SN en ambos lados mostraron variaciones de amplitud correlacionadas (Fig. 2c), lo que sugiere una causa común. El lado principal cambiaría de un lado al otro (Fig. 2c, d), pero generalmente no evento por evento, como se muestra en una correlación cruzada de desplazamiento entre los LFP izquierdo y derecho (Fig. 2e): Los cambios ocurrieron entre episodios REMP (como aquí entre el primero y el segundo), o una vez (ocasionalmente dos veces) dentro de episodios REMP únicos (como aquí durante el segundo, cuarto o sexto). El período de sueño completo del que se muestra este segmento se encuentra en la figura de datos ampliados 3a.

Por lo general, se podía predecir cuál sería el bando líder en un momento dado comparando los LFP del claustro izquierdo y derecho: el bando con poder dominante en la banda beta tendía a liderar. En el segundo, cuarto y sexto episodio REMP (Fig. 2e), por ejemplo, el cruce de las curvas de potencia corresponde a un cambio del lado adelantado. En el primero y en el séptimo, por el contrario, un equipo dominó y lideró en todo momento. Esta correspondencia entre el liderazgo y el dominio del poder de la LFP fue corroborada por un análisis de pares de SN individuales: el SN con mayor amplitud generalmente lideró a su contraparte contralateral (Fig. 2f).

La combinación de pares bilaterales de formas de onda coincidentes, retrasos fijos positivos o negativos con el mismo valor absoluto y adelanto temporal del lado más fuerte sugirió la posibilidad de competencia entre los dos claustros, en la que el lado más fuerte en un momento dado impone su producción al otro. uno más débil, con un retraso. Según esta hipótesis, el liderazgo dependería de variaciones instantáneas de las "intensidades" relativas de la actividad en ambos lados, y el retraso podría deberse a la propagación de señales y a la transferencia sináptica en circuitos simétricos en espejo. La supresión de la producción propia del lado más débil –y su reemplazo por la del lado más fuerte– sugería un tipo de competencia bilateral en la que el ganador se lo lleva todo.

Para comprender la naturaleza de esta hipotética competencia, examinamos las transiciones entre los bandos líderes. En la Fig. 3a se muestran dos episodios sucesivos de REMP, junto con tres segmentos cortos de los rastros de LFP izquierdo y derecho del segundo episodio: en el marco azul, domina el poder izquierdo y los SN en el líder izquierdo; en el marco rojo ocurre lo contrario; en el marco amarillo el liderazgo no está asentado. El segmento amarillo corresponde precisamente al momento en que las potencias de las bandas beta izquierda y derecha están equilibradas (trazas superiores).

a, Relación temporal detallada entre los SN izquierdo y derecho durante dos ciclos REMP. Sombreado azul, cables izquierdos. Sombreado rojo, cables a la derecha. Sombreado amarillo, lado delantero no establecido; Corresponde al momento en que las potencias de la banda beta están equilibradas (trazas superiores). b, Dinámica de correlaciones bilaterales trazadas en un espacio definido por una métrica instantánea de liderazgo temporal (ver Métodos). A lo largo de x, la izquierda conduce; a lo largo de y, la derecha conduce. Cada línea representa un ciclo REMP, comenzando desde el área gris (−1,5, −1,5), que corresponde al sueño SW. Detalles en el texto principal. c, Gráfico de la fracción de tiempo pasado en cada estado (colores como en a,b) durante 220 ciclos de sueño sucesivos. d, Fracción del tiempo REMP que cada lado pasa liderando en las cuatro últimas horas de sueño (dos animales). Obsérvense los ciclos largos, correspondientes a muchos (más de diez) ciclos de sueño, de tendencia a la dominancia unilateral. e, Distribución de frecuencia de los interruptores del lado principal por episodio REMP. Izquierda, distribución del número total de interruptores. Derecha, distribución del número de períodos de dominancia por ciclo REMP. f, Duración de los episodios REMP, separando los que tienen un interruptor (negro) de los que no tienen ninguno (colores). Cuando un episodio REMP contiene un cambio, la duración total media del episodio (valor en x más el valor correspondiente en y para todos los puntos negros) se aproxima a 90 s en promedio versus 60 s en promedio para episodios sin cambio.

Al calificar una tendencia de liderazgo instantáneo de un lado frente al otro (Fig. 3b y Métodos) y aplicarla a nueve horas de sueño (alrededor de 208.000 SN), revelamos dominios de alta densidad que corresponden a estados identificables: en gris está SW , cuando los dos lados no están correlacionados (ver Fig. 2b); en rojo y azul están los estados en los que un lado lidera al otro (derecha o izquierda, respectivamente); y en amarillo es un estado en el que el dominio cambia ('competencia'). La trayectoria que se muestra en negro (Fig. 3b) corresponde al primer episodio REMP en la Fig. 3a; permanece en el lado rojo de un estado SW al siguiente. La trayectoria cian corresponde al segundo episodio REMP, en el que la dominancia comienza en el lado izquierdo, entra en el estado inestable (amarillo) y termina en el lado derecho antes de regresar al SW. En todas las grabaciones, el estado competitivo (amarillo) fue el menos común de los tres estados REMP; por ejemplo, durante los 210 episodios REMP de una noche, representados en la Fig. 3c, el episodio REMP promedio consistió en 22 s con la izquierda dominante, 26 s. con la derecha dominando y 4 s como inestable. Cuando un bando dominaba, tendía a hacerlo durante muchas SN sucesivas. Por lo tanto, si los lados izquierdo y derecho compiten por el dominio, deben hacerlo con una dinámica más lenta que la de los SN individuales, lo que sugiere que el impulso que causa la competencia izquierda-derecha tiene mecanismos diferentes a los que subyacen a la producción de los SN.

La fracción del tiempo REMP pasado en cada uno de estos tres estados (izquierda dominante, derecha dominante o competencia) se representa para una noche (Fig. 3c). Esta trama sugiere que los episodios REMP cercanos no son completamente independientes entre sí; Existe una correlación temporal tal que la fracción de tiempo que cada lado dominó aumentó y disminuyó a lo largo de la noche (Datos ampliados, figura 4). Además, si un lado lideraba el ciclo REMP durante más tiempo, tendía a hacerlo durante muchos ciclos de sueño sucesivos (a veces más de diez) en las últimas dos o tres horas de la noche (Fig. 3d). Esta dominancia lateral duradera al final de la noche indica, por tanto, la existencia de un lento proceso competitivo entre los dos lados del cerebro, en una escala de tiempo más larga que la del ciclo del sueño, y cada vez más larga a medida que avanza la noche.

La gran mayoría de los episodios de REMP contenían 0 o 1 cambio de dominancia (Fig. 3e). Los episodios REMP sin cambio duraron alrededor de 60 s (media, 57 s; sd, 16,6 s; n = 59), frente a 90 s (media, 88,5 s; sd, 19,6 s; n = 103) para aquellos con un solo cambio. En los episodios REMP con un cambio, las duraciones de cada subperíodo de dominancia (dominante izquierda y dominante derecha) se autoajustaron de modo que la duración del período REMP permaneció más o menos constante (tendencia diagonal para los puntos negros, Fig. 3f).

Guiados por el trazado retrógrado desde el claustrum, buscamos circuitos que pudieran subyacer a la competencia del claustrum izquierda-derecha durante REMP. No encontramos evidencia de conexiones directas entre los dos claustros y, a pesar de la evidencia anatómica de proyecciones ipsi y contralaterales desde la amígdala y la corteza hasta el claustro (Datos ampliados, Fig. 5a, b), las lesiones o la ablación de cualquiera de ellos no tuvieron efecto sobre el cambio bilateral de las actividades del claustrum REMP (Datos ampliados, figuras 5c-f). A continuación, examinamos áreas en la unión del cerebro medio al rombencéfalo, dada su conocida participación en el control de REMP en mamíferos1,3,17. Los registros se obtuvieron después de atravesar parte del tectum óptico (verde; Fig. 4a). Detectamos, desde los sitios de registro mesencefálicos ventrales hasta el extremo caudal del tectum óptico (Fig. 4b-e), la actividad del sueño REMP que coincidía precisamente con la actividad registrada en el claustro ipsilateral. Estas grabaciones procedían de un núcleo que contenía somas grandes, escasamente distribuidos, GABAérgicos (Vgat+) y parvalbúmina positivos (Pvalb+) en el borde del tegmento, junto a un tracto de fibras tecto-talámicas (Fig. 4b-d y Datos ampliados Fig. 6). Sugerimos que es probable que este sea el homólogo del núcleo istmico pars magnocelularis (Imc) en las aves, en las que se ha estudiado intensamente26,27,28,29.

a, Posición de tres sondas de grabación (Neuropixels): roja y azul en el claustrum; verde en la parte posterior del mesencéfalo. b, Sección transversal en el borde posterior del mesencéfalo (imagen de campo oscuro). La posición de la punta de la sonda es visible en rojo (fluorescencia DiI). Barra de escala, 250 μm. c, Inmunotinción de secciones del mesencéfalo en niveles correspondientes al de b. Obsérvese el núcleo GABAérgico (Vgat+) y Pvalb+ (Imc) de células grandes. d, Tinción fluorescente de Nissl (azul) de una sección horizontal del mesencéfalo de Pogona (solo se muestra el hemisferio derecho). Obsérvese el Imc y su compañero colinérgico, el núcleo Ipc. Una inyección de neurobiotina marcó cuerpos celulares grandes característicos del Imc (rojo). OT, tectum óptico. Barras de escala, 500 μm (izquierda); 200 µm (derecha). Véase también Datos ampliados Fig. 6. e, Grabaciones del claustro ipsilateral (azul) y del Imc del mesencéfalo (verde) durante tres ciclos de sueño. Tenga en cuenta la actividad del Imc durante REMP. f, Ampliación de una pequeña sección del primer ciclo REMP en e (LFP filtrado, 100 Hz). Nótese la estrecha correspondencia de las dos huellas. g, izquierda, mayor ampliación de una sección de la sección sombreada en gris del registro en f, que revela un desfase temporal. Derecha, barridos superpuestos de Imc ipsilateral (verde) y claustrum contralateral (rojo) activados en 100 SN de claustrum (azul) y sus promedios (líneas gruesas). h, Cada potencial negativo de Imc coincide con un breve estallido de actividad intensa en las neuronas de Imc. i, Distribuciones de retrasos de correlación máxima entre los claustros izquierdo y derecho (arriba); entre claustrum izquierdo e Imc izquierdo (centro); y entre el claustrum izquierdo y el Imc derecho (abajo). j, La actividad del Imc durante un ciclo REMP es más intensa cuando el claustro ipsilateral conduce. Correlación media, cruzada entre claustra izquierda y derecha. Abajo, correlación cruzada entre el claustrum derecho y el Imc izquierdo. k, las unidades Imc en ambos lados del mesencéfalo muestran actividad antagónica durante REMP. La actividad del claustro izquierdo (poder beta; azul) es más fuerte cuando el Imc ipsilateral está activo (verde).

Se realizaron grabaciones simultáneas desde ambos claustra (solo se muestra el izquierdo) y el Imc izquierdo (Fig. 4e y Datos ampliados Fig. 7a-c). Notamos una marcada correspondencia entre los dos (Fig. 4e-g); Los SN característicos de REMP en el claustrum se alinearon precisamente con las formas de onda de Imc, que a su vez correspondían a ráfagas de activación rápida de neuronas Imc (Fig. 4h). Los potenciales de campo imc superaron a los del claustrum en 30 ms ipsilateralmente (mediana: −30 ms; percentiles [25, 75]: [−33,0, −27,0] ms) o 50 ms contralateralmente (mediana: −45 ms; [25, 75 ] percentiles: [−51, −26] ms) (Fig. 4g, i y Datos ampliados Fig. 7b, c), una diferencia consistente con el retraso de 20 ms entre la claustra izquierda y derecha (Fig. 2). Esto sugirió que cada claustro recibe un impulso sináptico excitador acoplado a la actividad Imc en el mesencéfalo, y que la aparente competencia entre claustros (Figs. 2 y 3) podría ser, en cambio, la expresión de una competencia bilateral en el mesencéfalo.

De hecho, aunque el Imc estuvo claramente activo durante REMP, su actividad en un lado determinado fue más fuerte cuando el claustrum ipsilateral también era dominante (es decir, líder en fase) (Fig. 4j). Esto sugirió que los dos Imc compiten entre sí y que los patrones de dominancia del claustrum reflejan los resultados de la competencia de Imc.

Grabamos simultáneamente desde ambos Imcs (Fig. 4k y Datos extendidos Fig. 7d – j); unidades ordenadas de cada lado formaron ráfagas alternas (dos transiciones en este ciclo REMP; Fig. 4k; ver también Datos extendidos Fig. 7g), cuyo momento coincidió con los cambios de energía en el claustrum. Como se predijo, el poder instantáneo en el claustrum aumentó cuando el Imc ipsilateral era dominante. Estos resultados sugieren que la competencia interclaustral en realidad es el resultado de una competencia bilateral dentro del mesencéfalo, en la que el Imc tiene un papel clave.

Para probar esta hipótesis, lesionamos el Imc unilateralmente usando ácido iboténico (IBA) (Fig. 5a, by Datos ampliados Fig. 8b) (n = 3 animales). Los efectos de estas lesiones fueron claros: el claustro del lado del Imc lesionado perdió su capacidad de liderar o dominar (Fig. 5c), y todos los episodios de REMP ahora estaban dominados por el lado intacto, contralateral a la lesión, como se ve en dos horas de una noche (Fig. 5c; ver 9 h completas en Datos extendidos Fig. 8a) y en las distribuciones de desfase de claustro ahora unimodales (Fig. 5d) (3 animales, 8 noches). En consecuencia, el claustrum líder en fase (contralateral a las lesiones Imc) también fue el que tenía el poder beta dominante (azul; Datos ampliados, Fig. 8a). En particular, los lagartos con lesiones unilaterales de Imc también exhibieron episodios REMP más cortos (duración media en animales de control: 65 s, n = 12, versus 33 s en animales lesionados, n = 8; P = 0,000028, t = −6,992; análisis bilateral de Welch). prueba t) y un exceso de SW, lo que resulta en menos tiempo dedicado al sueño REMP en general (duración media de REMP: 4:40 h durante 9 h de sueño en animales de control, versus 1:37 h durante la misma duración en animales lesionados; P = 0.000062, t = −7.204), lo que sugiere que el Imc también tiene un papel en la transición SW-REMP.

a, Sitios de registro de Claustrum (rojo y azul) y sitio de inyección de IBA mesencefálico. b, Evaluación de la lesión unilateral después del experimento (tinción de Nissl); sólo quedan unas pocas neuronas Imc en el lado inyectado. Barras de escala, 500 μm. c, Dos segmentos de sueño de una hora en el lagarto en b, trazando la correlación cruzada de las claustras izquierda y derecha. Tenga en cuenta que solo conduce el claustrum del lado del Imc intacto. Registro nocturno completo en datos extendidos Fig. 8. d, Distribuciones de retrasos de correlación máxima entre izquierda y derecha (tres animales operados, lesión Imc unilateral, ocho noches, media en negro) que muestra una distribución unimodal (compárese con la Fig. 2d). Prueba de rangos con signo de Wilcoxon unilateral, W = 36, **P = 0,00390625. e, Esquema de los circuitos funcionales propuestos que subyacen a la aparente competencia entre claustros durante el sueño REMP. mes–romb., mesencéfalo–rombencéfalo; WTA, el ganador se lo lleva todo. Aunque el Imc es clave para la competencia izquierda-derecha (a-d), no se proyecta al otro lado del mesencéfalo ni a ninguno de los claustros del prosencéfalo. Por tanto, estas proyecciones e interacciones se basan en otros relevos, que aún están por identificar. Las líneas discontinuas entre el cerebro medio y el anterior indican la presencia de supuestos relés (como, posiblemente, el núcleo talámico redondo).

Hemos descrito dinámicas competitivas entre los dos lados del cerebro, que son detectables en el claustrum durante REMP pero no durante el sueño SW. La actividad de Claustrum durante el sueño REMP consistió en ráfagas de disparo sincronizadas muy breves que coincidieron con eventos LFP (SN) negativos agudos. A diferencia de las ondas agudas durante el sueño SW, los SN estaban estrechamente correlacionados entre las dos claustra, con retrasos de tiempo precisos y cambios rápidos de liderazgo correlacionados con inversiones de dominio de amplitud, lo que sugiere un tipo de competencia en la que el ganador se lo lleva todo entre las dos claustra. Esta competencia, sin embargo, no tuvo un origen telencefálico: el dominio de cualquiera de los claustros requería la integridad del miembro ipsilateral de un par bilateral de núcleos mesencefálicos GABAérgicos (Imc). Por lo tanto, la aparente competencia claustral durante el sueño REMP es la expresión de la competencia en el mesencéfalo, transferida bilateralmente a las dos claustras. Los circuitos funcionales propuestos que subyacen a esta relación se esquematizan en la Fig. 5e: en este modelo, los dos lados del mesencéfalo compiten durante REMP, y la dominancia lateral depende de la integridad de Imc (Figs. 4 y 5). Cada lado del mesencéfalo se proyecta a ambos claustros (posiblemente, pero no necesariamente o exclusivamente, a través del núcleo talámico redondo30,31) de modo que, como un lado domina, las LFP del claustro izquierdo y derecho covarían (debido a su fuente común) pero con una retraso de tiempo (debido a una trayectoria de decusación más larga). La amplitud más pequeña de SN en el lado contralateral (rezagado) también sugiere una menor ganancia o confiabilidad de la vía de cruce de la línea media. Durante las breves transiciones cuando ningún lado del mesencéfalo domina, los claustros izquierdo y derecho son coactivos, lo que resulta en patrones SN desordenados en ambos claustros (Fig. 3a).

El Imc es parte de un complejo de núcleos ístmicos colinérgicos, glutamatérgicos y GABAérgicos que se ha estudiado principalmente en aves26,28,29,32 y está implicado en la atención ascendente y el control de la mirada. El Imc, que es embriológicamente un núcleo preístmico33, media un tipo de inhibición lateral amplia de las neuronas excitadoras tanto en el tectum óptico ipsilateral como en el núcleo istmico pars parvocelular (Ipc), un núcleo colinérgico-glutamatérgico acompañante que forma un circuito de retroalimentación positiva. con el tectum ipsilateral27,29,31,32,34. Cuando dos estímulos caen sobre una retina, estos circuitos experimentan una interacción competitiva del tipo "el ganador se lo lleva todo", de modo que se seleccionan las respuestas al estímulo más fuerte y la atención y la mirada se dirigen hacia él, en lugar de hacia una media ponderada de los dos estímulos. . El Imc, en virtud de su conectividad heterotípica con el tectum óptico y el Ipc, subyace a esta competencia27,28. Al principio, este trabajo se ocupaba de la selección de estímulos visuales competitivos que inciden en la misma retina, pero ahora los experimentos han establecido que la competencia también tiene lugar entre estímulos contralaterales, e incluso entre modalidades sensoriales35, aunque los circuitos subyacentes no se comprenden bien. Probablemente se encuentran homólogos de estos núcleos ístmicos aviares (reptilianos) en peces36,37,38, anfibios39 y reptiles no aviares40,41, así como en mamíferos (núcleo parabigeminal), en los que se ha planteado la hipótesis de un papel en la atención visual42.

La conexión istmo-claustral descubierta aquí es notable en parte porque algunas de las funciones hipotéticas del claustrum son atencionales43,44. Pero nuestros resultados plantean muchas preguntas nuevas. Primero, ¿qué vías subyacen a la competencia mesencefálica bilateral (Fig. 5e)? Aunque el Imc es inhibidor (Fig. 4c) y necesario para esta competencia (Fig. 5), no conocemos proyecciones de Imc contralaterales. En segundo lugar, ¿qué vías vinculan a Imc, un núcleo GABAérgico, con la activación de ambos claustros? La alta correlación entre las LFP ístmicas y claustrales durante REMP sugiere vías excitadoras de alta ganancia entre esas áreas, o impulso desde una fuente común, cuyo dominio depende de la integridad del Imc ipsilateral. En tercer lugar, ¿cuál es la importancia funcional de la estrecha correlación y los retrasos de ± 20 ms entre los claustros durante REMP? Aunque no hay evidencia de proyecciones directas entre los claustros, existen proyecciones claustrales bilaterales al telencéfalo25,44, de modo que la convergencia hacia objetivos comunes es plausible. Si es así, los retrasos podrían, junto con la activación de las reglas de plasticidad dependientes del momento del pico, tener un papel en la homeostasis sináptica16,45,46 o la plasticidad durante REMP. Estas hipótesis son especialmente intrigantes si se considera que los perfiles temporales de dominancia son diferentes temprano y tarde en la noche (Fig. 3), y que las ondas agudas no están correlacionadas bilateralmente durante el SW (Fig. 2 y Datos ampliados Fig. 2). Cuarto, varias especies de aves y mamíferos marinos muestran sueño unilateral47,48. ¿Podrían los mismos circuitos mesencefálicos subyacer a esta alternancia (más lenta)? Quinto, el dominio de los bandos es temporal y está equilibrado entre los dos bandos cada noche. ¿Cuál es la causa de la transferencia recurrente de dominancia lateral (Fig. 3), presuntamente ubicada aguas arriba del Imc? Debido a que la duración de la dominancia unilateral varía entre una fracción de un ciclo de sueño y muchos ciclos, probablemente no se origina en los circuitos que causan la alternancia SW-REMP. Sexto, ¿qué papel tiene el complejo ístmico en las transiciones SW-REMP? Las lesiones de Imc revelaron una disminución en REMP y un aumento simultáneo en el sueño SW, lo que indica una interacción con los circuitos que controlan el ciclo del sueño ultradiano. Finalmente, ¿cómo se coordinan las actividades entre el istmo y la claustra en el estado despierto, dado que la actividad cerebral durante el sueño REMP se parece más a la del estado despierto9,17?

Por lo tanto, el claustrum, un área del telencéfalo bien descrita44,49 pero funcionalmente poco comprendida, parece tener un papel en el sueño SW en reptiles y mamíferos21,50, y refleja la dinámica cerebral competitiva durante el sueño REMP (este artículo), con orígenes en el mesencéfalo. Se ha identificado actividad antifase entre los dos hemisferios en roedores corriendo y durante REM con ritmos rápidos ('splines' de 140 Hz) en la corteza retroesplenial superficial6, pero se desconocen los mecanismos que subyacen a esta relación. La relativa simplicidad del modelo reptiliano puede ayudar a revelar no sólo algunos mecanismos del sueño, sino también algunas de las funciones del claustrum y del mesencéfalo durante el sueño.

Finalmente, nuestros datos enfatizan el valor de investigar el sueño de no mamíferos. Comparar etapas del sueño (por ejemplo, SW y REM), formas de onda electrofisiológicas (por ejemplo, SWR) o incluso áreas del cerebro (por ejemplo, el claustrum) entre especies distantes puede resultar difícil; de hecho, la terminología del sueño se originó a partir de datos de humanos y gatos, los fenómenos a comparar suelen ser multiparamétricos y el sueño es polimórfico incluso entre los mamíferos. Por lo tanto, las coincidencias entre especies son a menudo sólo parciales. Pero al comparar datos utilizando enfoques exhaustivos y cada vez más precisos, ahora se pueden probar con mayor precisión las hipótesis sobre homologías estructurales, al menos entre los vertebrados. Esto, a su vez, debería ayudarnos a determinar qué atributos fenotípicos y mecanicistas del sueño son comunes entre especies, cómo llegaron a divergir o converger y, finalmente, si cumplen funciones similares.

Se obtuvieron lagartos (P. vitticeps) de ambos sexos, con un peso de 150 a 250 g, de nuestra colonia del instituto y se seleccionaron por tamaño, peso y estado de salud. Los lagartos fueron alojados en nuestras modernas instalaciones para animales. Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados por la autoridad de bienestar animal pertinente (Regierungspräsidium Darmstadt, Alemania) y se llevaron a cabo siguiendo las estrictas directrices federales para el uso y cuidado de animales de laboratorio (números de permiso V54-19c20/15-F126/1005_1011 y 2006).

Veinticuatro horas antes de la cirugía, a los lagartos se les administraron analgésicos (butorfanol, 0,5 mg kg-1 por vía subcutánea; meloxicam, 0,2 mg kg-1 por vía subcutánea) y antibióticos (marbofloxacina, marbocil, 2 mg kg-1). El día de la cirugía, la anestesia se inició con isoflurano al 5% y se mantuvo con isoflurano (1-4 vol%) después de la intubación. Los lagartos fueron colocados en un aparato estereotáctico después de asegurarles una anestesia profunda (ausencia de reflejo corneal). La temperatura corporal durante la cirugía se mantuvo a 30 °C mediante una almohadilla térmica y una sonda de temperatura esofágica. La frecuencia cardíaca se controló continuamente mediante un detector de flujo Doppler. La piel que cubre el cráneo se desinfectó con una solución de povidona yodada al 10% (Betai-NE) antes de retirarla con un bisturí. Se hizo una ventana craneal para llegar a las distintas regiones de interés; Luego se extrajeron la duramadre y la aracnoides con pinzas finas y tijeras. La piamadre se retiró cuidadosamente sobre el área de inserción del electrodo (corteza dorsal para claustrum y tectum óptico para grabaciones Imc). El cráneo expuesto se cubrió con una capa de pegamento endurecible por rayos ultravioleta (UV), y los extremos pelados de los cables de acero inoxidable aislados se aseguraron en su lugar subduralmente con pegamento endurecedor UV, para que sirvieran como referencia y conexión a tierra.

Las sondas de silicio se montaron en un Nanodrive (Cambridge Neurotech) y se aseguraron a un adaptador estereotáctico para su inserción. El día después de la cirugía, las sondas se bajaron lentamente hacia el tejido (claustro: 0,8 a 1,2 mm; Imc: 2,5 a 3,0 mm). Para las grabaciones de Imc, la sonda avanzó en pequeños pasos durante dos o tres días hasta que la señal comenzó a mostrar la firma típica del área.

El cerebro se cubrió con Duragel (Cambridge Neurotech) seguido de vaselina y las sondas se aseguraron con pegamento endurecible por rayos UV. Después de la cirugía, los lagartos fueron liberados del aparato estereotáctico y se dejaron sobre una almohadilla térmica a 30 °C hasta que se recuperaron por completo de la anestesia.

Dos o tres días antes de la cirugía, los lagartos fueron habituados a una arena para dormir, que a su vez estaba colocada en una habitación con protección electromagnética de 3 × 3 × 3 m. Una hora antes de que se apagaran las luces (toff = 18:00/19:00, invierno/verano), se colocaron las lagartijas en la arena y se las dejó dormir y comportarse naturalmente durante la noche. Fueron devueltos a su terrario de origen 3 a 4 horas después de encender las luces (ton = 06:00/07:00, invierno/verano). Luego, los lagartos recibieron comida y agua. Los experimentos se realizaron a una temperatura ambiente constante de alrededor de 21,5 °C.

Los electrodos eran sondas de silicio de 32 canales (NeuroNexus; paso de 50 μm, área de superficie de 177 μm2 para cada sitio; en 2 filas de 16 contactos) o sondas Neuropixels 1.051. Las grabaciones utilizando sondas de 32 canales se realizaron con un sistema Cheetah Digital Lynx SX y cabezales HS-36 como se describió anteriormente21. Las señales se muestrearon a 32 kHz y se utilizó IronClust con curación manual para la clasificación de picos (https://github.com/flatironinstitute/ironclust#readme). Los datos de neuropixels se adquirieron nominalmente a 30 kHz utilizando el software SpikeGLX (//billkarsh.github.io/SpikeGLX/). La verdadera frecuencia de muestreo varió ligeramente con diferentes escenarios y podría variar a lo largo de una grabación. Los datos adquiridos de múltiples sondas se sincronizaron mediante interpolación lineal, utilizando como referencia una señal de onda cuadrada común de 1 Hz registrada con todas las sondas.

Los potenciales de acción se clasificaron utilizando Kilosort2 (ref. 52; https://github.com/MouseLand/Kilosort) y el canal ecephys (https://github.com/jenniferColonell/ecephys_spike_sorting); Los grupos se seleccionaron manualmente en Phy (https://github.com/cortex-lab/phy).

En preparación para los experimentos de lesión de Imc, retiramos cuidadosamente la piamadre que recubría el techo óptico e insertamos una micropipeta de cuarzo biselada en un ángulo de 6 a 8 ° desde el eje vertical hasta profundidades de 2700 a 2900 μm. Se inyectó IBA (200–350 nl; 10 μg μl−1 en solución salina tamponada con fosfato (PBS), pH 7,2) a una velocidad de 50–100 nl min−1 (UMP3, World Precision Instruments). La pipeta de inyección se retrajo 3 a 5 minutos después del final de la inyección.

Las láminas corticales de Pogona se superponen a los ventrículos laterales y se pueden extraer con tijeras quirúrgicas. Esta operación fue precedida por la eliminación de la piamadre y la vasculatura superpuestas, deteniendo el sangrado con unas pinzas. Para las lesiones quirúrgicas de la amígdala, primero retiramos la lámina cortical y luego la amígdala (junto con las partes caudales del DVR), utilizando pinzas finas y tijeras.

Se colocaron sondas de silicona bilateralmente encima de las dos claustras y se realizaron registros cada noche desde uno hasta seis días después de la cirugía. Los efectos de lesionar Imc se pudieron observar 24 h después de la cirugía y se mantuvieron estables a partir de entonces. Al final del experimento, se sacrificó al lagarto, se seccionó su cerebro y se tiñó con Nissl para confirmar histológicamente la lesión.

Para calcular las correlaciones cruzadas retrasadas entre 2 canales (por ejemplo, Fig. 2e), las señales primero se redujeron a 1 kHz, se filtraron de paso bajo a 40 Hz y se puntuaron en z. Se calcularon correlaciones cruzadas retrasadas en la primera derivada de la serie temporal resultante con una ventana deslizante de 10 s desplazada en pasos de 100 ms. Las correlaciones cruzadas se normalizaron al valor de su percentil del 99,9%.

Para estimar los retrasos que mejor representan la relación entre dos señales, extrajimos distribuciones de retrasos de correlación máxima (por ejemplo, Fig. 2d). Tomamos, para cada punto temporal en la correlación cruzada retrasada, el retraso correspondiente al valor máximo, produciendo una serie temporal de retrasos. Para aislar períodos de alta correlación, mantuvimos solo los rezagos correspondientes a los valores de correlación en el percentil superior del 75%. Para evitar artefactos en los límites resultantes de una exploración finita de retrasos, eliminamos aquellos en los extremos del rango (por ejemplo, −51 ms y +51 ms en la Fig. 2d).

Para calificar el liderazgo instantáneo entre 2 canales, extrajimos su correlación cruzada utilizando los retrasos correspondientes a los modos de distribución de los retrasos de correlación máxima (−20 ms y +20 ms en la Fig. 3b). Antes de extraer la correlación cruzada, procesamos las señales como se describe anteriormente y luego recortamos su primera derivada para que sea menor o igual a cero. Tenga en cuenta que la correlación cruzada resultante debe ser mayor o igual a cero. Luego tomamos el logaritmo de base 10 de los valores de correlación cruzada resultantes.

donde w es la ventana deslizante de 10 s y c0 y c1 son las primeras derivadas de los 2 canales como se describió anteriormente. Para definir los períodos de dominancia (Fig. 3), seleccionamos umbrales lineales de la puntuación de -20 ms y la puntuación de +20 ms manualmente. Para evitar la fragmentación excesiva resultante del cruce ruidoso de estos umbrales, ignoramos los desvíos que salían y volvían a entrar en un solo estado por un corto período (menos de 3 s).

Para definir los períodos de sueño REMP y SW, extrajimos la potencia de la señal LFP en la banda beta (12–30 Hz) con una ventana deslizante de 10 s en pasos de 1 s. Consideramos períodos con una potencia beta superior a su percentil 15 como períodos de sueño REMP. Para evitar la fragmentación excesiva resultante del cruce ruidoso de este umbral, ignoramos los desvíos que salían y volvían a entrar en el mismo estado durante un breve período (menos de 15 s).

Para detectar los SN típicos de la actividad REMP del claustrum, primero filtramos la señal con un filtro de paso bajo a 40 Hz y extrajimos su primera y segunda derivada. Luego extrajimos los picos en la serie temporal resultante. Consideramos un SN potencial como un triplete de picos: un pico de segunda derivada negativo seguido de un pico de primera derivada negativo y un pico de segunda derivada positivo. El primer y último pico corresponden al inicio y al final de la fase descendente de un SN; Los usamos para calcular la amplitud y la duración (Fig. 1b, c). Para eliminar los falsos positivos de este conjunto de SN potenciales, estimamos la distribución del ruido y tomamos solo aquellos SN con una probabilidad baja (P <0,025) en la correspondiente función de distribución acumulativa (CDF) de amplitud y duración negativas. Para estimar la distribución del ruido, es decir, de pequeñas desviaciones de LFP identificadas erróneamente por nuestro método como SN, multiplicamos la señal por −1 y repetimos el mismo proceso de detección de picos tripletes. Esto equivalía a intentar detectar desviaciones positivas agudas, que no existían en la señal. En consecuencia, cualquier evento positivo detectado por nuestra detección de pico triplete fue el resultado del ruido LFP. Luego utilizamos esos eventos positivos identificados erróneamente para establecer umbrales mínimos de amplitud y duración en los SN detectados originalmente.

Para hacer coincidir pares bilaterales de SN potenciales, calificamos cada par por el valor de la correlación cruzada retrasada en su tiempo y retraso correspondientes. La correlación cruzada retrasada se calculó con una ventana de 100 ms (ver 'Correlaciones cruzadas') y se multiplicó por un núcleo exponencial con una constante de tiempo de 10 ms. Luego detectamos algorítmicamente la combinación óptima de pares SN potenciales que maximizaban la suma total de esta puntuación. Tenga en cuenta que un SN podría tener solo una coincidencia y que algunos podrían quedarse sin una pareja coincidente. Los pares de SN potenciales se evaluaron frente a la CDF de ruido y se aceptaron si al menos uno de los dos SN potenciales tenía una probabilidad nula baja (P <0,05).

El proceso de detección y emparejamiento de SN se realizó en secciones consecutivas de 1 h de duración.

Para los experimentos de rastreo ex vivo (Datos ampliados, figura 6), los lagartos se anestesiaron profundamente con isoflurano, ketamina (60 mg kg-1) y midazolam (2 mg kg-1). Después de la pérdida del reflejo corneal, los lagartos fueron decapitados y sus cabezas inmediatamente sumergidas en líquido cefalorraquídeo artificial (aCSF) enfriado con hielo (NaCl 126 mM, KCl 3 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1,2 mM, NaHCO3 24 mM, NaH2PO4 0,72 mM). y glucosa 20 mM). Luego perfundimos los cerebros con aCSF enfriado, los extrajimos y retiramos con cuidado la piamadre que se encuentra encima de los sitios de inyección. La neurobiotina (5-10% disuelta en tampón fosfato) se administró a través de micropipetas de vidrio e iontoforesis, aplicando pulsos de corriente de 5 µA (5 s encendido, 5 s apagado) durante 2 a 10 minutos. Después de la inyección, los cerebros se mantuvieron sumergidos en LCRa a temperatura ambiente durante 15 a 20 h para permitir el transporte del trazador, antes de transferirlos a paraformaldehído al 4% en PBS durante 24 a 48 h a 4 °C. Después de la fijación, los cerebros se sumergieron en sacarosa al 30% durante al menos 48 h a 4 °C. Se obtuvieron cortes transversales u horizontales mediante criostato, con un espesor de 70 μm, y se detectó neurobiotina con estreptavidina, Alexa Fluor 568.

Las pruebas estadísticas se realizaron utilizando el paquete estándar de Python scipy (v.1.6.2). Los valores de P iguales a cero indican valores demasiado pequeños (<5 × 10−324) para ser calculados con un flotador estándar64 y son el resultado de la gran cantidad de muestras en nuestras grabaciones.

No se utilizaron métodos estadísticos para predeterminar el tamaño de la muestra. Los experimentos no fueron aleatorios y los investigadores no estaban cegados a la asignación durante los experimentos ni a la evaluación de resultados.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los datos estarán disponibles previa solicitud razonable.

El código de análisis está disponible en: https://brain.mpg.de/research/laurent-department/software-techniques.

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Descargar referencias

Agradecemos a E. Northrup, N. Vogt y G. Wexel por la atención veterinaria; E. Joesten, T. Klappich, M. Lange y M. de Vries por el cuidado de los reptiles; A. Arends, M. Klinkmann, J. Knop, A. Macias Pardo y C. Thum por su asistencia técnica; T. Gallego-Flores por contribuir con tinciones in situ; S. Weiss por su ayuda para configurar las grabaciones de Neuropixels; L. Puelles por sus comentarios sobre la identidad y el origen mesencefálico del Imc; L. Faraggiana, J. Gjorgjieva y H. Norimoto por las discusiones; y a D. Evans y H. Ito por sus comentarios sobre el manuscrito. Este trabajo fue financiado por la Sociedad Max Planck (GL), el Consejo Europeo de Investigación en el marco del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (acuerdo de subvención nº 834446) (GL) y la DFG (CRC1080) (GL). LAF recibió el apoyo de una beca de largo plazo de EMBO (ALTF 421-2017).

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Sociedad Max Planck.

Instituto Max Planck para la Investigación del Cerebro, Frankfurt, Alemania

Lorenz A. Fenk, Juan Luis Riquelme & Gilles Laurent

Facultad de Ciencias de la Vida, Universidad Técnica de Munich, Freising, Alemania

Juan Luis Riquelme

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LAF y GL diseñaron el proyecto. LAF realizó los experimentos. Todos los autores discutieron e interpretaron los resultados. JLR y LAF analizaron los datos y prepararon las cifras. GL escribió el manuscrito, con contribuciones de JLR y LAF, y supervisó el proyecto.

Correspondencia a Lorenz A. Fenk o Gilles Laurent.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature agradece a Paul-Antoine Libourel y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores pares están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

a, Distribuciones del intervalo entre eventos (IEI), duración y amplitud de SN para 9 registros y 3 animales. Distribución IEI truncada a 150 ms. b, velocidad SN (Hz) y potencia beta normalizada correspondiente para una grabación. Cada punto corresponde a una muestra tomada cada segundo en una ventana deslizante de 10 s durante 9 h de sueño. c, Ajustes lineales a la tasa SN y la potencia beta normalizada como en b en las 9 grabaciones. d, Distribución de la r de Pearson de ajustes lineales en c, que muestra una correlación muy alta entre la tasa SN y la potencia beta. e, Los potenciales SN extracelulares coinciden con la activación fásica y sincronizada en unidades de claustrum. Datos como en la Fig. 1e, pero datos tomados de un animal diferente, con registro de claustro bilateral. Arriba: 128.453 (izquierda) y 123.798 (derecha) SN junto con las formas de onda medias (en negrita). Histogramas: distribuciones de los tiempos de pico en 10 unidades registradas en el claustro izquierdo, en relación con el tiempo de pico |dV/dt| de los SN (línea punteada en rojo) detectados ya sea ipsilateralmente (izquierda) o contralateralmente (derecha). Columna derecha: observe los picos alrededor de −20 ms y +20 ms, correspondientes a períodos en los que el lado contralateral e ipsilateral están adelantados, respectivamente. También tenga en cuenta que los picos son más altos cuando el claustro contralateral está liderando (el lado desde el cual se registran los picos que se muestran), lo que es consistente con un mayor impulso sináptico y SN de mayor amplitud en el hemisferio dominante (ver Fig. 2c-f).

a, trazas de LFP de la grabación emparejada que se muestra en la Fig. 2a, con sus espectrogramas de banda (0,1–100 Hz). Tenga en cuenta la banda beta utilizada para definir el inicio y el final de REMP. b, Promedios (azul) de 1000 SWRP seleccionados aleatoriamente durante 9 h de sueño, junto con la LFP promedio activada por SWR (rojo) en el lado contralateral (áreas sombreadas: desviación estándar). Para obtener detalles sobre el Imc y su identificación, consulte la Fig. 4 y los Datos ampliados Fig. 6. c, Correlogramas automáticos y cruzados correspondientes para los animales I – V en b. Tenga en cuenta los correlogramas cruzados planos.

a, Correlación cruzada entre claustra izquierda y derecha para cuatro animales y nueve horas de sueño cada uno. El área sombreada (animal IV) corresponde al segmento que se muestra en la Fig. 2e. b, Ubicaciones de grabación en la claustra izquierda y derecha, para dos ejemplos representativos. Izquierda, esquema de configuración de grabación. Secciones transversales media y derecha a través del telencéfalo anterior (imagen de campo oscuro), resaltando los sitios de grabación (línea punteada en rojo), identificados por lesiones electrolíticas y tinte DiI aplicado en la parte posterior de las sondas de silicio.

a, Evolución de los períodos de dominancia durante ciclos REMP consecutivos para cuatro animales y nueve horas de sueño cada uno. Cada punto representa el tiempo del período principal de dominancia de un ciclo, en relación con el centro de ese ciclo (azul, izquierda; rojo, derecha). Las líneas son promedios acumulados en una ventana de 12 minutos. Tenga en cuenta el orden dentro de REMP y sus duraciones fluctúan con una dinámica lenta, más larga que un solo ciclo de REMP. b, Autocorrelaciones de promedios móviles en a. Tenga en cuenta que los animales suelen mostrar correlaciones positivas alrededor de los 30 minutos.

a,b, Identificación de entradas contralaterales y distribución de neuronas marcadas con GFP en el prosencéfalo después de la inyección de rAAV2-retro en el claustrum de Pogona en un lado. a, Secciones transversales a través del telencéfalo, que muestran un etiquetado muy escaso en la corteza contralateral (arriba) y un etiquetado denso de neuronas en la amígdala contralateral. b, Sección horizontal a través del tel- y el mesencéfalo, que muestra la entrada contralateral desde la amígdala. Obsérvese también la ausencia de células marcadas en el claustro contralateral (dentro de la línea punteada; fluorescencia rosa: hipocalcina). c, Distribuciones de retrasos de correlación máxima entre claustra izquierda y derecha para cuatro animales con lesiones de la corteza. d, Igual que en c, pero para las lesiones de la amígdala. Tenga en cuenta que retiramos la lámina cortical antes de inyectar IBA para lesiones excitotóxicas y antes de extirpar quirúrgicamente la amígdala. Se realizaron lesiones adicionales en el DVR adyacente y en partes del cuerpo estriado. Ninguno afectó la aparente competencia interclaustral. e, Secciones transversales al nivel del claustrum y el telencéfalo más caudal, que muestran las ubicaciones de grabación (círculos rojos, arriba) y la ausencia bilateral de corteza a lo largo del eje rostro-caudal (arriba y abajo). f, tinciones de Nissl de secciones transversales al nivel del claustro y del telencéfalo caudal, comparables a e. Se indican las posiciones aproximadas de la amígdala lesionada bilateralmente y otras áreas del cerebro.

a, Tinción de Nissl de una sección horizontal del cerebro de Pogona. Imc e Ipc están ubicados en la unión del cerebro medio al rombencéfalo y están resaltados en el hemisferio derecho (elipsoides punteados en negro). b, Tinción fluorescente de Nissl (azul) de una sección horizontal a través del mesencéfalo, más la Ipc (transición mesencéfalo-rombencéfalo). Obsérvense los pequeños cuerpos celulares colinérgicos característicos del Ipc (verde) y las fibras colinérgicas que se extienden hasta el techo óptico (OT; colículo superior en mamíferos). Una inyección de neurobiotina marcó cuerpos celulares grandes en el Imc (rojo), cuyos axones inervan el Ipc. c, Marcado retrógrado de cuerpos celulares en Imc (izquierda) e Ipc (derecha) después de la inyección de neurobiotina en el OT. d, Marcado retrógrado de cuerpos celulares en Imc (izquierda) y OT (derecha) después de la inyección de neurobiotina en Ipc. Obsérvese también las finas ramificaciones de los procesos neuronales en el OT, que probablemente corresponden a las terminales axónicas en forma de "pincel" del Ipc descritas anteriormente53, y que luego se demostró que proporcionan una amplificación focal y reentrante de la entrada retiniana al OT. e, etiquetado retrógrado de cuerpos celulares en el OT, después de la inyección de neurobiotina en el Imc. f, sección sagital a través del mesencéfalo lateral e Ipc. Doble hibridación in situ con sondas Vglut2 y Vgat. g, diagrama resumido de las conexiones ipsilaterales que se muestran en b-e; expresión de genes marcadores que se muestran en fy Fig. 4c.

a, Esquema de la configuración de grabación, con dos sondas Neuropixels en claustrum bilateralmente y una sonda insertada en el Imc izquierdo. b, Distribuciones de retrasos de correlación máxima entre claustro izquierdo y derecho (arriba), claustrum izquierdo e Imc izquierdo (centro), y claustrum derecho e Imc izquierdo (abajo). Datos de tres noches del mismo animal; promedio trazado en rojo. c, Correlaciones cruzadas para una de las noches y 3 h de sueño correspondientes a los histogramas en b (filas). Observe las bandas de máxima correlación, resaltadas con una línea punteada y correspondientes a los picos de los histogramas mostrados en b. d, Esquema de la configuración de grabación, que muestra una sonda en el claustro izquierdo y dos sondas más implantadas en el Imc de forma bilateral. Las líneas punteadas indican ubicaciones aproximadas de donde se tomaron las secciones que se muestran en j. e, Distribuciones de retrasos de correlación máxima entre el claustrum izquierdo y el Imc izquierdo (arriba), y el claustrum izquierdo y el Imc derecho. Datos por tres noches; promedio trazado en rojo. f, Correlaciones cruzadas para una noche y tres horas de sueño correspondientes a los histogramas en e (filas). g, Tasas de disparo medias de supuestas unidades Imc, registradas bilateralmente y mostradas para diferentes períodos de tiempo durante una noche. Tenga en cuenta los aumentos periódicos en la actividad de picos que corresponden a ciclos REMP individuales, separados por períodos de actividad relativamente baja en Imc izquierdo (verde) y derecho (negro), correspondientes a SW. El área sombreada resalta el ciclo REMP que se muestra en la Fig. 4k. También tenga en cuenta la tasa de activación persistentemente mayor del Imc derecho durante cinco ciclos REMP consecutivos en el período que comienza a las 4:30 am (panel inferior). Esto es consistente con la observación de que un claustrum tiende a dominar y conducir a múltiples ciclos en las últimas 2 a 3 h de la noche, como se muestra en la Fig. 3d. h, Valores de la correlación cruzada entre el claustro izquierdo y el Imc ipsilateral versus contralateral. Cada punto representa una muestra tomada cada 100 ms durante el sueño REMP (n = 130.911; 9 h de sueño). Tenga en cuenta que las muestras se distribuyen a lo largo de los ejes, con ausencia de puntos en el cuadrante superior derecho (1,1), lo que indica exclusión mutua. r de Pearson = −0,149, P = 0,0. Compárese también con f, en el que la actividad de CLA se correlaciona con sólo un Imc y no con ambos al mismo tiempo. i, tasas de disparo de Imc izquierdo y derecho. Cada punto representa una muestra tomada cada 100 ms durante el sueño REMP (n = 130.911; 9 h de sueño). r de Pearson = −0,224, P = 0,0. j, tinciones fluorescentes de Nissl de secciones transversales, resaltando los sitios de registro en el claustro izquierdo y en el Imc bilateralmente.

a, Lesión unilateral de Imc. Se muestran las correlaciones cruzadas entre los claustros izquierdo y derecho durante 9 h de sueño, junto con la potencia beta normalizada para ambos claustros anteriores. Las áreas sombreadas indican los períodos de tiempo que se muestran en la Fig. 5c. b, tinciones de Nissl de secciones transversales al nivel del claustro (columna izquierda) y del Imc (columnas central y derecha), para tres animales con lesiones unilaterales inducidas por IBA. Tenga en cuenta las lesiones de Imc y la pérdida de cuerpos celulares después de la inyección de IBA, y los sitios de registro en la claustra, identificados por las lesiones electrolíticas (línea punteada en rojo).

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Fenk, LA, Riquelme, JL & Laurent, G. Competencia interhemisférica durante el sueño. Naturaleza 616, 312–318 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05827-w

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Recibido: 28 de junio de 2022

Aceptado: 10 de febrero de 2023

Publicado: 22 de marzo de 2023

Fecha de emisión: 13 de abril de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05827-w

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